Pandemija Covid-19 v obdobju različic omikrona BA.1, BA.2 in BA.3
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana
4. 3. 2022
Trenutno se človeštvo še vedno spopada z ogromnim valom okužb z omikronsko različico SARS-CoV-2, podskupina BA.1, ki ima 37 mutacij v proteinu-S. V obdobju med koncem novembra 2021 in naslednje pol leta bo okuženega blizu polovice prebivalstva sveta. Pri različicah pred obdobjem omikrona je bilo približno 40 % brezsimptomnih okužb, pri različici omikron pa je ta delež precej večji, morda celo med 80 in 90 %. V večini držav se je hospitalizacija zaradi hudih oblik covid-19 občutno zmanjšala. Kljub manj nevarnim oblikam bolezni, pa je zaradi množičnih okužb z različico omikron število hospitalizacij še vedno relativno veliko, predvsem na račun bolnikov z ne-covidnimi temeljnimi boleznimi, ki so okuženi tudi z novim koronavirusom. Posledično prihaja še vedno do problemov pri organizaciji bolnišničnega dela in s preprečevanjem bolnišničnih prenosov okužbe. Podatki iz Katarja kažejo, da so prebolevniki s predhodnimi različicami v 55 % zaščiteni pred okužbo z omikronom (BA.1) in v 88 % pred hudo obliko bolezni. Omejitveni dejavnik je, da je bila raziskava narejena na populaciji, stari od 31 do 35 let. Da se ponovno okužimo je pri različici omikron 5,4 kratno večje tveganje kot pri različici delta.
Na pohodu je že nova podrazličica omikrona, to je BA.2 (31 mutacij v proteinu-S), ki je še bolj nalezljiva kot njena sestra, se še bolj izogne imunosti, zaenkrat pa kaže, da resnost bolezni ni večja kot pri BA.1. Osebe, ki so trikrat cepljene s cepivi mRNK so približno 60 % zaščitene pred okužbo z BA.2 (pred BA.1 so zaščitene 70 %). Prebolelost z BA.1 ne ščiti 100 % pred reinfekcijo z različico BA.2. Pojavlja pa se že BA.3 s 33 mutacijami v proteinu-S.
Na eni strani je zelo pomembna precepljenost prebivalcev (posebno je pomemben tretji odmerek), delež oseb, ki so covid-19 preboleli po naravni okužbi in hibridna imunost po prebolelosti in cepljenu (oz. obratno), na drugi strani pa vemo, da po določenem času začne imunost postopoma izzvenevati. V pred omikronskem obdobju, ko je bila aktualna različica delta, se je imunost glede tveganja za ponovno okužbo začela znatno zmanjševati tri mesece po cepljenju s cepivi mRNK (po vektorskih cepivih še prej), po šestih mesecih pa so se zmanjšale tudi obrambne sposobnosti glede tveganja za hospitalizacijo in hujši potek bolezni. Preboleli so bili bolje zaščiteni pred ponovno okužbo zaradi katere bi bila potrebna hospitalizacija. Med delta valom smo imeli hospitalizirane predvsem necepljene osebe, približno tretjina je bilo cepljenih (večina z dvema odmerkoma), redko pa so bile hospitalizirane osebe, ki so prebolele covid-19 (tudi, če so ga prebolele v prvem valu, to je spomladi 2020). Pri omikronski različici je nekoliko drugače, ker se bolje izogne imunosti in lahko okuži tako cepljene (cepljeni z dvema odmerkoma so zaščiteni v približno 30 %; cepljeni s tremi odmerki pa v približno 70 %), kot osebe, ki so prebolele covid-19 po naravni poti in so se prekužile s prejšnjimi pandemičnimi različicami (Wuhansko, alfa, delto). Prebolevniki so okoli 55 % zaščiteni pred okužbo z omikronom (BA.1). Vedno pa je pri teh ocenah pomembno obdobje od cepljenosti oziroma prebolelosti. Daljše je, slabša je imunost. Dejstvo pa je, da pri teh skupinah (cepljeni, preboleli in kombinacija) pride redkeje do covidne pljučnice in potrebe za hospitalizacijo v primerjavi s »covid-naivnimi« osebami (necepljeni in nepreboleli).
Postaja covid-19 endemska bolezen?
Opazovalno obdobje omikronskega vala je zaenkrat še kratko, vendar kaže, da je »smrtni davek« različice omikron do starosti 50 let podoben hujši sezoni gripe na severni polobli, od starosti 60 let pa je smrtnost zaradi različice omikron dvakrat večja kot smrtnost zaradi gripe. Pri prejšnjih različicah pa je bila po podatkih Ameriškega centra za nadzor in preventivo bolezni (CDC) smrtnost zaradi covid-19 v tej skupini kar 14-krat večja od smrtnosti zaradi gripe. A tudi smrtnost zaradi različice omikron lahko pomembno zmanjšamo s cepljenjem.
Omenjeni podatki seveda zastavljajo vprašanje, kdaj »sestopiti« iz sedanjih protipandemijskih ukrepov na dolgoročni in družbeno nemoteč »higienski nivo«, ki bo v bodoče naša, nekoliko spremenjena realnost. Zmanjševanje ukrepov se je že začelo in se bo postopno nadaljevalo v naslednjih tednih, če nas seveda nepredvidljivi SARS-CoV-2 znova ne preseneti.
Po omikronskemu valu se bo covid-19 s spremenjenimi različicami gotovo vračal, a verjetno ne več v obliki pandemičnih valov in cunamijev, pač pa sezonskih plim in osek, ki se jih bomo navadili in jim nekoliko prilagodili življenjsko rutino. Po poletnem zatišju bo zaradi padanja imunosti in zimskih razmer bolezen ponovno bolj aktivna koncem 2022. Pojavljale se bodo tudi nove različice, ki bodo lahko tudi bolj nevarne (patogene/virulentne), pričakujemo pa, da bodo geografsko bolj omejene, ker ne bodo tako ekstremno kužne. Potencialno so nevarni tudi živalski rezervoarji s permanentnim izvorom okužb za ljudi. Populacijska imunost (cepljeni, preboleli in kombinacije) in nova cepiva m RNK, ki bodo prilagojena novim različicam, še bolj verjetno pa je, da bodo polivalentna (proti več različicam), bodo ščitila tako posameznika kot družbo. Preučujejo in razvijajo pa tudi nove generacije cepiv, pri katerih ne bo glavna tarča protein-S, ampak drugi virusni proteini (epitopi) v samem virusu, ki bodo imela z boljšim spodbujanjem celične imunosti dolgotrajnejše delovanje in zaščito pred (ponovno) okužbo.
Novavax, novo pomembno cepivo (CliveDix): komponentno cepivo (angl. subunit vaccine), proteinsko rekombinantno cepivo
Predvsem posamezniki, ki imajo probleme z imunostjo, alergičnimi reakcijami, trombociti, krvnimi strdki itn., bolj zaupajo preverjenim starim cepivom, kot so npr. komponentna cepiva, ki vsebujejo purificirane virusne proteine (njihove pomembne dele), ki jih skupaj z adjuvansi (imunskimi stimulatorji) apliciramo v človeško telo in povzročajo učinkovito zaščito z manj nevarnimi neželenimi učinki.
Decembra 2021 je bilo s strani Evropske agencije za zdravila (EMA) registrirano cepivo Novavax. V registracijskih raziskavah je bilo v 89.7 % učinkovito poroti Wuhanskemu divjemu tipu SARS-CoV-2 in različici alfa in 100 % pred hudimi oblikami bolezni covid-19. Prve raziskave kažejo, da deluje tudi proti različici omikron (bolje kot cepiva mRNK). Primerno je tudi za nosečnice, saj je narejeno z enako tehnologijo kot na primer cepiva proti gripi in oslovskemu kašlju (pertusis). Cepivo nima hudih neželenih učinkov in je stabilno pri temperaturah, ki so v hladilniku (2 – 8 °C). Vse kaže, da bo to novo tradicionalno cepivo, ki bo namenjeno tudi številnim posameznikom, ki ne zaupajo novim tehnologijam, zelo pomembno kot poživitveni odmerek v jesenskem obdobju pred naslednjo »endemično zimo«.
Protivirusne učinkovine
Za posameznika bodo zelo pomembna tudi protivirusna zdravila, ki prihajajo. Dragocena novica je, da je bila dne 28. 1. 2022 izdana odločba Evropske komisije za uporabo zdravila Paxlovid (nirmatrelvir, ojačan z ritonavirom), ki zavre virusno proteazo. To zdravilo nestrpno čakamo, ker bo “game changer”, saj bomo zdravniki prvič imeli res učinkovito oralno zdravilo, ki deluje proti vsem različicam. Pomemben bo dostop do teh zdravil, ki bo v prvem obdobju namenjen predvsem ranljivim osebam, pozneje pa bodo indikacije širše in bodo zdravila bolj dostopna večini obolelim. Trenutno ranljive osebe (starejši; osebe s komorbidnostmi, imunskimi motnjami ali prekomerno telesno težo) do neke mere ščiti cepljenje (težave so predvsem pri osebah z imunskimi motnjami), osebna temeljna zaščita, če pa zbolijo imamo na voljo monoklonska protitelesa sotrovimab (i.v.) ter zdravili remdesivir (i.v.) in molnupiravir (per os). Pri protivirusnih zdravilih pa je treba vedeti, da se tablete »ne vzamejo same«. Treba jih je vzeti in to zelo zgodaj, najbolje takoj ob pojavu bolezenskih simptomov in znakov (angl. hit early, hit hard). Po nekaj dneh (več kot 5 dni) še tako dobra zdravila niso učinkovita.
Kako je s trajanjem izolacije za osebe s covid-19, ki so imunsko zdrave in pri katerih ne gre za hud/kritičen potek bolezni.
Trenutno so podatki iz raziskav, na temelju katerih bi spremenili priporočila, ki smo jih napisali aprila 2021 o trajanju izolacije imunsko zdravih oseb z blagim/zmernim potekom covid-19 ali z brezsimptomno okužbo s SARS-CoV-2, omejeni. Na voljo ni raziskav o trajanju kužnosti pri različici omikron, ki bi bile neposredno povezane z zmožnostjo virusnega pomnoževanja (viabilnost virusa), kakor tudi ne epidemioloških raziskav glede prenosov okužbe (na primer med družinskimi člani). Glede na epidemiološke raziskave divjega Wuhanskega tipa virusa vemo, da se večina prenosov okužbe zgodi en do dva dni pred in dva do tri dni po začetku covid-19 in da po 6. dnevu od začetka bolezni ni več prenosov okužbe. Pri blagem/zmernem poteku bolezni ali pri brezsimptomno okuženih osebah je virus SARS-CoV-2 pri veliki večini viabilen do 10. dne bolezni oziroma okužbe. Aprila 2021 smo zapisali, da pri brezsimptomnih osebah izolacija traja 10 dni od prvega pozitivnega testa PCR brisa nosno-žrelnega prostora. Za osebe z blagim/zmernim potekom bolezni, ki ne potrebujejo hospitalizacije, pa 10 dni od začetka bolezni s pogojem, da je oseba vsaj 48 ur brez povišane telesne temperature in da gre za umirjanja simptomov in znakov covid-19. To pomeni, da mora biti bolnik ob zaključku izolacije brez vročine, kar lahko teoretično traja tudi več kot 10 dni. Pomembno je poudariti, da 10 dni po začetku bolezni brisa nosno-žrelnega prostora (s hitrim antigenskim testom ali testom PCR) NE ponavljamo. Rezultat brisa je pri določenem številu oseb lahko še vedno pozitiven, vendar to ne pomeni, da je oseba, ki je imunsko zdrava in je prebolela blago/zmerno obliko covid-19, tudi kužna.
Različica omikron je izredno kužna in so osebe, ki so bile cepljene ali so prebolele covid-19 pred njo manj varne, kot so bile pred prejšnjimi različicami in lahko zaradi zelo hitrega naraščanja okužb ohromijo delovanje družbe.
Slovenski strokovnjaki s področja infektologije, mikrobiologije in epidemiologije smo skladno z mednarodnimi priporočili (Ameriški in Evropski center za preprečevanje in nadzor bolezni, CDC in ECDC) prilagodili smernice za skrajšanje obdobja izolacije z 10 na 7 dni, da se s tem ohrani delovanje družbe, ob čemer smo se hkrati zavedali dodatnega tveganja prenosov okužbe. Da je skrajševanje izolacije čim bolj varno, morata biti izpolnjena dva pogoja.
Prvi pogoj je, da mora biti oseba 24 ur pred zaključkom izolacije brez povišane telesne temperature (ne, da bi vzela zdravilo proti vročini – antipiretik) in da nima drugih pomembnih bolezenskih težav.
Drugi pogoj je, da oseba 7. dan bolezni pri pooblaščenem izvajalcu opravi hitri antigenski test, ki mora biti negativen. V primeru negativnega rezultata testa o tem obvesti izbranega osebnega zdravnika, ki zaključi bolniški stalež. Kljub temu se mora oseba v naslednjih treh dneh čim bolj izogibati ostalim stikom, ki niso nujno potrebni, še posebej z bolj ranljivimi osebami (starejši, kronični bolniki, osebe z imunskimi motnjami) in pravilno ter dosledno uporabljati zaščitno masko (kirurško ali FFP2). Skrajšanje izolacije velja izključno za bolnike, ki prebolevajo okužbo v domačem okolju in ne potrebujejo hospitalizacije.
V primeru, da je hitri antigenski test pozitiven, pa oseba nadaljuje izolacijo do 10. dneva. Tedaj se izolacija prekine. Brisa nosno-žrelnega prostora s hitrim antigenskim testom ali testom PCR po 10 dneh bolezni pri imunsko zdravih osebah z blagim/zmernim potekom covid-19 NE izvajamo. Izvid brisa je pri določenem številu oseb lahko še vedno pozitiven, vendar to ne pomeni, da je oseba, ki je imunsko zdrava in je prebolela blago/zmerno obliko covid-19, tudi kužna.
V primeru hospitalizacije imunsko zdrave osebe, pri kateri se okužba dokaže pri rednem nadzornem testiranju v bolnišnici in okužbo preboleva v brezsimptomni ali blagi/zmerni obliki, izolacija traja 10 dni, pod pogojem, da je oseba vsaj 48 ur brez povišane telesne temperature in da gre za umirjanja simptomov in znakov covid-19.
V specifičnih primerih oziroma v primeru nejasnosti (npr. pri posegih, pri katerih nastaja aerosol) svetujemo posvet z infektologom.
Trajanje izolacije moramo razlikovati od trajanja bolniškega staleža. Po 10 dneh imunsko zdrava oseba ni več kužna, lahko pa ima še različne težave, zaradi katerih mora ostati v bolniškem staležu. O tem odloča bolnikov osebni zdravnik na temelju osebnega pregleda.
Smernice veljajo za trenutne epidemiološke okoliščine in se bodo morda ob izboljšanju ali poslabšanju le-teh ali ob novih podatkih iz relevantnih raziskav, spremenile.
Cepljenje nosečnic, žensk v času načrtovanja nosečnosti in zanositve ter doječih mater proti covid-19
Cepljenje svetujemo nosečnicam in doječim materam, ki se lahko cepijo kadarkoli in ob tem ni potrebno prenehati z dojenjem. Cepljenje svetujemo tudi ženskam, ki načrtujejo nosečnost ali so v postopkih oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP) in z zanositvijo ni potrebno čakati. Priporočamo cepljenje z mRNA cepivi.
Pomemben je podatek, da okužba s SARS-CoV-2 pri nosečnicah za dva do štirikrat poveča tveganje za hujši potek bolezni kot pri enako starih nenosečih ženskah. Pogosteje so sprejete v enoto intenzivnega zdravljenja, pogosteje potrebujejo mehansko predihavanje in imajo povečano tveganje za smrt. Covid-19 v nosečnosti poveča tveganje za carski rez in za prezgodnji porod, predvsem pri hujšem poteku bolezni. Povečano je tudi tveganje za preeklampsijo in eklampsijo ter večje tveganje za nizko porodno težo novorojenca. V času testiranja cepiv proti Covid-19 so bile nosečnice izključene iz randomiziranih kliničnih raziskav III. faze in priporočila o cepljenju so bila izdana na podlagi mehanizma delovanja cepiv in posameznih opisanih primerov. Od pričetka cepljenja se zbirajo podatki o cepljenju nosečnic. Spremlja se tako učinkovitost cepiv proti Covid-19 v nosečnosti, kot tudi neželene učinke cepljenja pri materi in plodu/novorojenčku. Do sedaj so zbrani podatki opazovalnih raziskav na velikem številu nosečnic. Nosečnice so pogosteje poročale o bolečini na mestu injiciranja cepiva, medtem ko so imele redkeje glavobol, bolečino v mišicah, vročino in mrzlico kot enako stare nenoseče ženske. Pojavnost zapletov v nosečnosti in pri novorojencih je bila pri cepljenih nosečnicah, ki so rodile, primerljiva s splošno populacijo in historičnimi podatki pred pandemijo Covid-19. Delež spontanih splavov, razvojnih nepravilnosti ploda po cepljenju ni povečan. Prav tako ni povečano tveganje za prezgodnji porod in smrt ploda v maternici. Dolgoročnih podatkov o vplivu cepiva na plod nimamo, glede na trenutne podatke in mehanizem delovanja cepiva, pa dolgoročnih zapletov ni pričakovati. Podatki so zbrani predvsem za cepiva mRNA in temelju le-teh lahko zaključimo, da je cepljenje s temi cepivi v nosečnosti, v času zanositve in dojenja, učinkovito in varno. Združenje za perinatalno medicino Slovenije, kot tudi vsa največja tuja združenja s področja ginekologije in porodništva, svetujejo cepljenje nosečnic proti Covid-19. Protitelesa proti SARS-CoV-2 so bila po cepljenju dokazana v popkovnični krvi in v mleku doječe matere. Ta protitelesa predstavljajo pasivno zaščito ploda in novorojenca pred Covid-19 (povzeto po Šimic MV. Cepljenje nosečnic, žensk v času načrtovanja nosečnosti in zanositve ter doječih mater proti covid-19. Združenje za perinatalno medicino Slovenije, 15.09.2021).
Kdaj se pri bolnikih s covid-19 odločamo za antibiotično zdravljenje na primarni ravni?
Bolezen covid-19 poteka sprva kot vnetje zgornjih dihal in kasneje kot pljučnica. Klinični potek ni povsem značilen, tudi laboratorijski izvidi nam ne povedo natančno, ali gre za covid-19 ali morda za bakterijsko okužbo oziroma za bakterijsko okužbo ob covid-19. Sistematični pregled objavljenih raziskav o bakterijskih okužbah pri covid-19 pa je pokazal, da je bakterijskih okužb sorazmerno malo. Sočasno bakterijsko okužbo so pri več kot 170 tisoč bolnikih, pri katerih so iskali bakterijsko okužbo, ugotovili pri 5,1 % bolnikov, sekundarne okužbe pa so bile ugotovljene pri 13,1% bolnikov. Za primerjavo so pri pandemičnih influencah bakterijske sočasne okužbe pogoste in se pojavljajo v 20 do 30 %. Kljub temu je predpisovanje antibiotikov pri bolnikih s covid-19 pogosto, antibiotike prejme od 40 do 100 % bolnikov s covid-19 in lahko vpliva na povečanje mikrobne odpornosti. Posebej zaskrbljujoča je praksa predpisovanja azitromicina, ki je bil v začetku epidemije eno od zdravil, za katerega so domnevali, da bo delovalo na SARS-CoV-2, čeprav kasnejše raziskave tega niso potrdile. Slovenski podatki o porabi antibiotikov v letu 2020 kažejo na zmanjšanje ambulantnega predpisovanja antibiotikov skoraj za četrtino. Ob tem se je poraba pri otrocih v primerjavi s prejšnjim letom razpolovila, pri starejših od 65 let pa se je povečala za 11 %.
Rutinsko predpisovanje antibiotikov pri večini bolnikov s covid 19, zlasti v začetnem obdobju bolezni, ni indicirano. Pomanjkanje standardizirane definicije bakterijske doma pridobljene pljučnice ob covid-19 omejuje naše razumevanje o klinični potrebi za antibiotike pri teh bolnikih.
V priporočilih za predpisovanje antibiotikov pri bolnikih s covid-19 je poudarjeno, da naj bo predpisovanje kar se da omejeno, izjemo predstavljajo le bolniki z veliko verjetnostjo bakterijske okužbe, hudo bolni in imunsko oslabeli. Antibiotiki naj ne bodo usmerjeni proti povzročiteljem atipične pljučnice, razen, če ne gre za hudo bolnega bolnika, izbira pa naj sledi smernicam za antibiotično zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice (1). Posebej se moramo zaradi kardiotoksičnosti izogibati fluorokinolom in makrolidnim antibiotikom. Antibiotično zdravljenje je treba ob izboljšanju po petih dneh ukiniti. Če se izkaže, da bakterijska okužba ni verjetna, je treba antibiotik ukiniti. Laboratorijski pokazatelji vnetja nam pri diagnozi sočasne bakterijske okužbe ne povedo dosti, bolj pomembna je ocena kliničnega stanja.
Skupina ameriških avtorjev je bakterijsko pljučnico pri bolnikih s covidom-19 opredelila s kliničnimi in laboratorijskimi značilnostmi, ki so prikazane v Tabeli 1. Čeprav je bila opredelitev namenjena raziskavi, je uporabna tudi v klinični praksi.
Tabela 1. Opredelitev sočasne bakterijske pljučnice pri bolnikih s covid-19.
Sočasna bakterijska okužba je | ||
Dokazana | Verjetna | Možna |
Klinični kriterij: telesna temperatura > 38°C ali < 36°C in Levkociti > 12.000/mL in rentgenska slika pljuč, sumljiva za bakterijsko pljučnico in potreba po kisiku in produktiven kašelj Mikrobiološki kriterij: Patogen, dokazan v kulturi izločka iz dihal in /ali pnevmokokni antigen v urinu. | Klinični kriteriji in izboljšanje 48 do 72 ur po začetku antibiotičnega zdravljenja | En klinični ali radiografski kriterij (ne potreba po kisiku) |
Izbira antibiotika naj bo prilagojena našim smernicam za zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice (1):
- v večini primerov predpišemo amoksicilin 500 mg / 8 ur,
- pri starejših z resnimi kroničnimi boleznimi se lahko odločimo za amoksicilin s klavulansko kislino 1000 mg / 12 ur,
- fluorokinolonske in makrolidne antibiotike predpišemo le pri ljudeh, ki so preobčutljivi za betalaktamske antibiotike,
- če je bolnik hospitaliziran in je potrebno parenteralno zdravljenje, naj bolnik prejme navedene antibiotike v parenteralni obliki.
- trajanje antibiotičnega zdravljenja je v večini primerov 5 dni.
Pri hospitaliziranih bolnikih s sumom na sočasno bakterijsko okužbo je potrebna natančna mikrobiološka diagnostika: barvanje izmečka po Gramu, kultura, pnevmokokni antigen v urinu, legionelni antigen v urinu, pri sumu na septičen potek hemokultura, izjemoma preiskave na genom (PCR) Mycoplasma pneumoniae in Chlamydia pneumoniae in Legionella pneumophila v brisu žrela ali pri produktivnem kašlju v izmečku.
LITERATURA:
- Videčnik Zorman J, Pečavar B, Theueschuh AB. Obravnava bolnika z okužbo spodnjih dihal. V Logar M, Lejko zupanc T, Beović B. Infektološki simpozij 2019. Sekcija za protimikrobno zdravljenje SZD, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC Ljubljana, Katedra za infekcijske bolezni z epidemiologijo Medicinska fakulteta Univerue v Ljubljani, Ljubljana 2019: 49-57.